파킨슨병(Parkinson's Disease)의 가장 대표적인 병리학적 특징은 알파시누클레인(@-synuclein) 단백질의 비정상적인 축적입니다. 이 단백질은 신경세포 내에 루이소체(Lewy body)라는 형태로 뭉쳐 나타나며, 도파민 신경세포의 사멸을 유발합니다. 그렇다면 알파시누클레인은 왜 축적될까요? 이번 글에서는 그 원인을 크게 세 가지 관점(유전적 요인, 환경적 요인, 세포 내 대사 이상)에서 살펴보겠습니다.
유적적 요인-특정 유전자 돌연변이의 영향
1. SNCA 유전자 변이: 알파시누클레인을 암호화하는 SNCA 유전자에 돌연변이가 있을 경우, 이 단백직이 정상보다 많이 생성되거나, 이상 구조로 변형되어 축적이 촉진됩니다. 대표적 변이로는 A53T, E46K, A30P 등이 있습니다. 변이된 알파시누클레인은 잘 풀리지 않고 응집을 일으켜 루이소체 형성을 가속화합니다.
2. 유전자 중복 및 삼중 복제: 일부 환자는 SNCA 유전자가 이중 혹은 삼중 복제되어 알파시누클레인이 과도하게 생성됩니다. 이 역시 축적의 주요 원인 중 하나입니다.
3. 관련 유전자로는 LRRK2, PARK7, GBA가 있습니다. 이들 유전자는 직접적으로 알파시누클레인을 생성하지는 않지만, 세포 내 단백질 처리와 자가포식 경로에 관여하여 간접적으로 축적에 영향을 미칩니다.
환경적 요인-외부 물질과 노출의 영향
1. 농약 및 중금속 노출: 파킨슨병 환자들 중 상당수가 농약(파라콰트, 로테논 등)이나 중금속(망간 등)에 장시간 노출된 경험이 있다는 연구 결과가 있습니다. 이 물질들은 미토콘드리아 기능을 저하시키며, 산화스트레스 증가, 단백질 접힘 이상을 유도합니다. 이로 인해 알파시누클레인이 잘못 접히고, 분해되지 않으며, 응집이 시작됩니다.
2. 바이러스 감염: 일부 연구에 따르면 특정 바이러스(인플루엔자, 코로나바이러스 등) 감염이 알파시누클레인 응집을 촉진할 수 있다고 합니다. 이는 면역 반응에 의한 신경 염증을 동반하여, 단백질 처리 시스템에 부다을 주어 축적을 유발합니다.
3. 식습관 및 환경 독소: 지방이 많은 식단, 음주, 흡연 등도 알파시누클레인의 대사 경로에 영향을 줄 수 있으며, 장기적으로 축적 가능성을 높이는 요인이 됩니다.
세포 내 처리 시스템의 이상-자가포식과 단백질 분해 장애
1. 자가포식(Autophagy)의 저하: 알파시누클레인은 원래 리소좀-자가포식 경로를 통해 제거됩니다. 그러나 나이가 들거나, 특정 유전자의 기능이 저하되면 이 경로가 비표율적으로 작동합니다.LAMP2A, GBA 유전자 변이 시 자가포식 기능이 약화되며 분해되지 못한 반백질의 축적으로 응집체가 형성됩니다.
2. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 이상: 세포는 단백질을 태그(유비퀴틴화)해서 분해하는 프로테아좀 시스템을 가집니다. 이 시스템에 이상이 생기면 불필요한 알파시누클레인이 제거되지 않고 쌓이게 됩니다.
3. 세포 스트레스 반응 및 산화: 산화스트레스가 높을수록 단백질 구조는 변형되고, 이를 분해하는 시스템도 바비되기 쉽습니다. 노화와 함께 산화 환경이 누적되면 알파시누클레인 축적 가능성은 더욱 높아집니다.
알파시누클레인의 축적은 단일한 원인이 아니라, 유전적 요인 + 환경적 노출 + 세포 내처리 이상이라는 세 가지 요인이 복합적으로 작용한 결과입니다. 이 복합적인 메커니즘을 이해하고 대응할 수 있어야 파킨슨병의 조기 진단 및 치료법 개발로 이어질 수 있습니다.