파킨슨병(Parkinson's disease)의 가장 핵심적인 병리 기전은 알파시누클레인(@-synuclein) 단백질의 비정상적 응집과 축적입니다. 이 단백질이 뇌세포 내에 루이소체(Lewy body)를 형성하면서 도파민 신경세포를 파괴해 파킨슨병을 유발합니다. 최근 몇 년간 이 단백질의 축적을 억제하거나 제거하는 기술이 집중적으로 연구되고 있으며, 실제 임상 단계에 들어간 치료제도 늘고 있습니다. 이번 글에서는 알파시누클레인을 억제하는 최신 기술에 대해 알아보겠습니다.
항체 기반 면역치료 - 외부에서 알파시누클레인을 제거
대표 기술인 프리뉴로신(Prasinezumab),CIN-001을 사용하는 방법입니다. 알파시누클레인 단백질을 외부에서 인식하고 면역 시스템을 통해 제거하는 방식입니다. 항체가 뇌 내 알파시누클레인 응집체를 인식하여 제거를 촉진하는 방식이빈다. 장점으로는 비정상 단백질만 선택적으로 제거 가능합니다. 현재 프리뉴로신은 2상 임상시험 진행중입니다. 그러나 BBB(혈뇌장벽) 투과율이 낮아 약물 전달이 제한적이며 반복적으로 투요해야할 필요성이 있습니다.
유전자 편집 기술 - 알파시누클레인 생성 자체를 억제
대표 기술로는 CRISPR-Cas9 기반 편집이 있습니다. 알파시누클레인을 생성하는 SNCA 유전자 자체를 조절해 단백질 과다 생산을 차단합니다. SNCA 유전자 발현을 억제하여 알파시누클레인 생성량을 감소시킵니다. 이 기술은 미국 Penn 의과대학, MIT 등에서 동물실험 성공 사례를 발표했습니다. 이 기술은 근복적인 해결책이 될 수 있으나, 인간 적용 시 유전자 변형에 대한 윤리적 문제가 있으며, 정확도와 부작용 통제가 필요합니다.
자가포식(Autophagy) 활성화 - 축적된 단백질을 스스로 분해
알파시누클레인은 정상적으로는 자가포식 경로를 통해 분해됩니다. 하지만 이 기능이 저하되면 단백질이 축적되므로, 자가포식 시스템을 활성화하는 약물이 연구되고 있습니다. 대표적인 약물로는 mTOR 경로 억제를 통해 자가포식 유도를 하는 Rapamycin(라파마이신)과 단백질 안정화와 자가포식 활성화인 Trehalose(트레할로스)가 있습니다. 이 기술은 다양한 단백질 응집질환에 적용이 가능하며, 자연적인 분해 시스템을 활용하여 부작용이 적습니다.
RNA 기반 치료 - 단백질 번역을 차단
알파시누클레인을 생성하는 mRNA 자체를 차단하는 방식도 연구 중입니다. RNAi(RNA 간섭) 기술은 표적 유전자의 mRNA를 분해하여 단백질 생산을 멈추게 합니다. 대표 기술로는 siRNA / ASO(안티센스 올리고뉴클레오타이드)와 Biogen이 개발 중인 ASO 기반 치료제인 BIIB101이 있습니다. 이 기술은 표적 특이성이 높아 정확한 작용이 가능하며 단백질 생성 이전 단계를 차단합니다. 그러나 약물 전달 시스템(BBB 통과)이 관건이며, 장기적 효과에 대한 데이터가 부족합니다.
알파시누클레인 축적을 억제하는 기술은 하나의 방법에 국한되지 않고, 면역학, 유전공학, 분자생물학, 신약 개발 등 다양한 분야가 융합되어 빠르게 발전 중입니다. 현재는 항체 기반 치료와 RNA 기술이 임상에 가장 근접해 있으며, 자가포식 활성화는 보조 치료로 함께 연구되고 있습니다. 가까운 미래에는 이러한 기술이 결합된 멀티타겟 치료제가 등장할 가능성도 높습니다.